L'altare maggiore è già ricordato in alcuni documenti del XIV secolo relativi alla cappella dei nobili Brunamonti della Serra ai quali, fin dal 1354, i frati avevano concesso la sepoltura in prossimità dell'altare stesso. Estinta questa famiglia, l'onere dell'altare maggiore e della cappella principale della chiesa passarono a Onofrio Bartolini, che dotò entrambe nel 1505. Nel 1523 gli agostiniani incaricarono Stefano di Arrigo, detto Travaglia, e suo fratello Quirico dello spostamento dell'altare maggiore (da quanto si capisce, nell'occasione viene portato in avanti).
Esso fu sede, a partire dal 1638, della Compagnia del Santissimo Sacramento, ancora documentata nel 1892; nel 1651 risulta uno dei sette altari privilegiati della chiesa.
Il 20 agosto 1854 l'altare fu consacrato, unitamente alla chiesa, dal cardinale Giuseppe Pecci, vescovo di Gubbio.
L'originario manufatto gotico, approssimativamente databile per via stilistica tra la fine del Duecento e l'inizio del Trecento, viene ripristinato attorno al 1921 con la ricostruzione di dieci colonnine, comprese basi e capitelli, e tredici archetti ad imitazione delle parti superstiti. La grande lastra monolitica che funge da mensa è sorretta da venti colonnine perimetrali, sulle quali si impostano altrettanti archetti trilobati, e da una colonna centrale più grande. I lati maggiori, anteriore e posteriore, presentano sette colonne; quelli minori cinque. L'intera struttura poggia su un basamento lapideo. Sono originali solo gli archi posti sui lati minori.
L'altare era sormontato da un'imponente mostra lignea eseguita dai fratelli Casali su disegno di Michele Buti fra il 1640 e il 1646, ed ora conservata nella chiesa eugubina di Santa Maria Nuova (cfr. pp. 111-112).